1. 免疫学和炎症
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T细胞活化:蛋氨酸代谢的重要性

  1. Ramon I Klein Geltink公司
  2. 埃里卡·L·皮尔斯 是通讯作者
  1. 马克斯普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所,德国
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引用本文AS:188bet体育电竞Elife 2019;8:E47221 DOI:10.7554/188bet体育电竞elife.47221

摘要

T辅助细胞导入氨基酸蛋氨酸来合成新的蛋白质,并提供促进T细胞增殖和分化的RNA和DNA甲基化所需的甲基。

正文

免疫系统依赖于多种不同类型的细胞共同工作来检测和清除来自身体的不必要的感染。T辅助细胞(也称为CD4+T细胞在这个过程中起着重要的作用,因为它们调节免疫细胞的活性,从而消除身体的感染。感染细胞表面的抗原与T细胞表面的抗原特异性受体结合,可激活T细胞的不同亚群。(图1)一旦被激活,T细胞迅速增殖,共同调节对抗原的免疫反应。

蛋氨酸和T细胞。

当T细胞识别抗原(红色三角形;左上角)它们被激活,并在数量和大小上扩展。这种扩展依赖于必需的氨基酸蛋氨酸(绿色圆圈M)。在没有细胞外蛋氨酸的情况下,t单元格无法展开(虚线和箭头)。当细胞外蛋氨酸存在时,由系统L氨基酸转运子SLC7A5导入活化T细胞。插入:一旦进入细胞,蛋氨酸(绿色起始符号M)能够通过激活蛋白激酶mTOR开始合成新蛋白。此外,酶促转化蛋氨酸到S-腺苷蛋氨酸(SAM)也可以激活mTOR,用于为RNA残基的甲基化提供甲基(A:腺苷;胞嘧啶)组蛋白,DNA,以及蛋白质中的特定氨基酸(K:赖氨酸;R:精氨酸)。甲硫氨酸导入和甲基的生成增强了转录因子myc的表达。绿色表示蛋氨酸或蛋氨酸衍生代谢物;橙色表示激活或上调。

T细胞的快速膨胀是,然而,因为DNA的新陈代谢蛋白质和其他生物分子必须在细胞分裂前产生。在此期间,新蛋白质的合成依赖于T细胞输入必需的氨基酸蛋氨酸。除了在蛋白质合成中的作用外,蛋氨酸也可以进入“蛋氨酸循环”,并转化为S-腺苷蛋氨酸(sam)。为许多生化反应提供甲基。

Sam是参与许多不同分子甲基化的甲基转移酶的底物(参见图1)在组蛋白中加入甲基,例如,能改变基因转录(Allis和Jenuwein,二千零一十六;其他蛋白质的甲基化影响信号转导和代谢等过程。(Murn与施,二千零一十七;RNA的甲基化对基因表达有重要影响。(赵等,二千零一十七)现在,在EL188bet体育电竞IFE中,琳达·辛克莱和多琳·坎特雷尔,在邓迪大学,邓迪的同事们,范德比尔特大学和杜克大学报告说,除了进口蛋氨酸用于蛋白质合成外,活化的T细胞利用它来产生DNA和RNA甲基化所需的甲基,这些甲基化过程驱动T细胞的分化和增殖。(Sinclair等人,二千零一十九

使用高分辨率质谱和代谢标记,辛克莱等人。结果表明,T细胞被抗原激活后,甲硫氨酸转运体SLC7A5迅速上调。T细胞的抗原激活也导致甲基转移酶的显著增加:然而,这些酶甲基化DNA的能力,RNA或蛋白质取决于SAM的可用性。由于控制Sam水平的酶的表达不会因T细胞活化而改变,辛克莱等人。结论:通过SLC7A5导入蛋氨酸是T细胞活化过程中甲基生成的速率限制因素。

IL2受体(一种促进T细胞增殖的生长因子)的表达也随着抗原与T细胞受体的结合而增加。辛克莱等人。观察到,即使没有蛋氨酸或蛋氨酸转运体,IL2受体仍被上调。这表明激活信号使细胞利用细胞外蛋氨酸,但是,为了使T细胞充分活化,需要快速上调SLC7A5和导入蛋氨酸。

先前的研究表明,还有两种蛋白质——蛋白激酶mTOR,它涉及核糖体的生物发生,蛋白质翻译和许多其他过程(萨巴蒂尼二千零一十七;转录因子myc-在调节T细胞代谢中起着重要作用。(鲍威尔等人,二千零一十二麦克维尔等人,二千零一十三)营养转运体的上调也一样,营养转运体导入了谷氨酰胺和亮氨酸等关键代谢构建基块。mtor的激活也增强了myc和一种叫做cd98的氨基酸转运体的表达,这一事实说明了在免疫细胞中代谢重编程和氨基酸可用性之间的密切联系。(王等,二千零一十一Sinclair等人,二千零一十三)辛克莱等人。同时也表明,mtor部分依赖于蛋氨酸的导入来促进蛋白质合成和充分激活T细胞。

据了解,SLC7A5除了进口蛋氨酸外,还进口亮氨酸,T细胞中没有这两种氨基酸会导致mtor的次优激活。有可能需要多种代谢物来支持分化和增殖,这可能是一种防止T细胞在不应被激活的情况下被激活的方法。鉴于单细胞分析的最新进展,有一天研究人员可能能够测量表观基因组(以及转录组)的变化。蛋白质组学乙酰基组和甲基组),并将这些结果与通过代谢途径的流量测量相结合,以更好地了解构成免疫功能的T细胞的动态变化。Sinclair等人的研究方面。强调T细胞在活化和分化过程中代谢重编程的复杂性,它还通过确定必需氨基酸蛋氨酸如何支持T细胞的功能,推动了这一领域的发展。确切地说,饮食中的蛋氨酸水平如何促进T细胞摄取蛋氨酸,以及这些水平是否在感染期间受到调节,影响T细胞反应的癌症或自身免疫性尚不清楚,需要进一步研究。

工具书类

  1. 转录后基因调控的mRNA修饰
    1. 赵本山
    2. IA圆木
    3. C河
    (2017)
    自然评论分子细胞生物学 十八:31—42。
    https://doi.org/10.1038/nrm.2016.132

文章和作者信息

作者详情

  1. Ramon I Klein Geltink公司

    Ramon I Klein Geltink公司在免疫代谢系,马克斯普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所,弗莱堡德国

    竞争性利益
    未宣布竞争利益
    奥西德图标 “此orcid id标识本文作者:”0000-0003-4610-3059号
  2. 埃里卡·L·皮尔斯

    埃里卡·L·皮尔斯在免疫代谢系,马克斯普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所,弗莱堡德国

    用于通信
    邮箱:pearce@ie-freiburg.mpg.de
    竞争性利益
    是免疫组织的SAB成员,也是瑞可斯药物公司的创始人。
    奥西德图标 “此orcid id标识本文作者:”0000-0001-5592-5439

出版历史

  1. 发布的记录版本:5月2日,2019(第1版)

版权

2019,克莱恩·盖尔丁克和皮尔斯

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韵律学

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